Nature：神经病理性疼痛的发病新机制
国际疼痛研究协会将神经病理性疼痛（Neuropathic Pain，NPP）定义为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。它属于一种慢性疼痛，疼痛表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征。
按痛觉冲动的发生部位，疼痛可以分为：躯体痛，内脏痛，神经性疼痛。神经痛是由于神经系统损伤或者受到肿瘤压迫或浸润所致。依原发损伤或功能障碍发生在神经内的位置；NPP主要被认为来源于周围和中枢两类。物理性的机械损伤、代谢或营养性神经改变、病毒感染、药物或放疗的神经毒性、缺血性神经损害、神经递质功能障碍等都能引发神经病理性疼痛。
受伤神经部位的神经细胞膜Na离子通道和电压门控Ca离子通道的表达增高，并释放一些介质，使神经元的正常生理活动发生改变，导致对非伤害性或微小伤害的外周刺激反应加剧。大量自发放电，不停地向脊髓神经元发放异位冲动，增加脊髓神经元的敏感性和突触与突触之间神经递质的传递，从而引起脊髓水平的兴奋性增高和感觉功能异常。
离子型N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA)受体中枢的激活因细胞内Ca离子浓度升高而启动多种中枢神经系统过程，形成中枢神经元兴奋性持久升高等可塑性变化。
图1 神经病理性疼痛
2022年5月25日，德国海德堡大学药理学研究所Rohini Kuner研究组在Nature 上发表文章“Neuropathic pain caused by miswiring and abnormal end organ targeting”，文章发现错误连接和终末器官靶向异常可引起神经性疼痛。
图2 错误连接和终末器官靶向异常可引起神经病理性疼痛
（图源：Vijayan Gangadharan., et al. Nature 2022.）
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近年来，科学家对以中枢神经系统为基础的神经性疼痛机制的理解取得了重大突破，其关键贡献归因于脊髓胶质激活和介导轻触痛觉解除抑制的细胞回路和信号通路。周围神经改变是否与慢性神经性疼痛的维持有因果关系，或者仅仅是中枢可塑性过程的初始触发因素，目前尚不清楚。
慢性疼痛与损伤后神经再生的关系研究甚少。物理创伤后，受损的周围神经纤维在允许的环境中逐渐再生的能力有限。如果再生受到物理障碍或不利的局部环境的阻碍，相邻的未受损神经纤维可以通过侧枝发芽侵入去神经。然而，这是否会导致正常感觉的恢复和疼痛的消失，还是通过神经过度支配或侧枝错误连接而加剧神经性疼痛，目前还存在争议和未解决的问题。
到目前为止，由于临床前和临床研究中死后组织分析的相关性和基于人群的性质，未考虑变化的动态性质、神经支配模式的个体间变异性和与终末器官的连接，周围神经再生在神经性疼痛中的作用的明确澄清一直受到阻碍，这些研究也缺乏因果分析，因此无法确定外周重组是神经性疼痛的原因还是结果。
研究人员在神经损伤后超过10个月的时间里，以纵向和非侵入性地方式对基因标记的纤维群进行成像，这些纤维群在皮肤周围感知有害刺激（伤害感受器）和轻柔触摸（低阈值传入），同时跟踪这些小鼠与疼痛相关的行为。完全去神经支配的皮肤区域最初失去感觉，逐渐恢复正常敏感性，并在受伤几个月后出现明显的异常性疼痛和对轻触的厌恶。
这种神经再支配引起的神经性疼痛与伤害感受器有关，这些伤害感受器延伸到去神经支配的区域，精确地再现神经支配的初始模式，由血管引导，在皮肤中显示出不规则的终端连接，并降低了模拟低阈值传入的激活阈值。
图3 痛觉感受器在去神经支配的区域重新分布而触觉纤维不再生，在感觉完全丧失一段时间后合并慢性神经性疼痛和异位性疼痛
（图源：Vijayan Gangadharan., et al. Nature 2022.）
相比之下，低阈值传入神经（通常在损伤后完整神经区域中介导触觉以及异常性疼痛）没有重新建立神经支配，导致仅具有伤害感受器的迈斯纳小体等触觉末端器官受异常神经支配。敲除与伤害感受器有关的基因完全消除了神经再支配异常性疼痛。
因此，该研究结果揭示了一种慢性神经性疼痛的发生机制，这种疼痛是由结构可塑性、异常末端连接和神经再支配过程中伤害感受器受损造成的，并为在临床观察到的对病人产生沉重负担的矛盾感觉提供了机制框架。
据了解，神经损伤会导致慢性疼痛和对轻柔触摸的过度敏感（异常性疼痛）以及受伤和未受伤神经聚集区域的感觉丧失。改善这些混合和矛盾症状的机制尚不清楚。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04777-z
参考文献
Gangadharan, V., Zheng, H., Taberner, F.J. et al. Neuropathic pain caused by miswiring and abnormal end organ targeting. Nature 606, 137–145 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04777-z
编译作者：Dr.Hu（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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